Phát triển thế hệ thuốc “thông minh” tự tìm đến tế bào ung thư, dùng hoạt chất thiên nhiên trong nước

Các sản phẩm hướng tới đích là các tế bào bệnh, làm tăng hiệu lực thuốc, giảm liều sử dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Nhờ đó, việc điều trị ung thư sẽ hiệu quả hơn, người bệnh ít chịu tác dụng phụ hơn và đặc biệt sẽ giảm được đáng kể chi phí điều trị.

Trong điều trị ung thư hiện đại, các nhà khoa học đang chuyển hướng nghiên cứu khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư bằng những hoạt chất có nguồn gốc thiên nhiên như như shogaol (gừng), curcumin (nghệ), fucoidan (rong nâu), apigenin (cần tây), vinblastin (dừa cạn)... Ưu điểm của các hoạt chất này là ít có tác dụng phụ hơn các hợp chất hóa học, giá thành lại thấp. Tuy nhiên, nhược điểm là tính tan kém, cấu trúc cồng kềnh nên khả năng thấm qua màng tế bào thấp, không đủ hoạt lực để sử dụng làm thuốc do nồng độ hoạt chất trong máu rất nhỏ.

Để tăng hiệu quả sử dụng hoạt chất, các nhà khoa học dần ứng dụng liệu pháp hướng đích, sử dụng các hạt nano làm “vật tải” trong việc tải thuốc và nhả thuốc đúng địa chỉ. Khi đó, việc sử dụng công nghệ nano có thể tạo ra các hệ chất mang thuốc có kích thước cực nhỏ (20-200 nm) với một phần lipid trên bề mặt nên vừa có tính tan, vừa có tính thấm tốt qua màng tế bào để vào mạch máu. Do đó, hàm lượng hoạt chất trong máu sẽ được tăng lên gấp nhiều lần, đủ hoạt lực để được sử dụng làm thuốc. Các hệ nano thuốc này không những làm giảm tác dụng phụ của thuốc mà còn kéo dài thời gian hoạt động của thuốc bên trong cơ thể, từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Với việc gắn thêm tác nhân hướng đích trên bề mặt hệ mang thuốc đưa tới tới tế bào ung thư một cách chủ định làm tăng hiệu lực của thuốc lên nhiều lần, giảm liều sử dụng và giảm tác dụng phụ.

Nhóm các nhà khoa học ở Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng đã thực hiện nhiệm vụ khoa học và công nghệ “Nghiên cứu công nghệ chế tạo các hệ nano chứa cao dược chất ứng dụng làm thuốc chống ung thư hướng đích” với mục tiêu chính là tổng hợp thành công một số sản phẩm nano liposome gắn tác nhân hướng đích có chứa cao dược liệu trong hỗ trợ điều trị các căn bệnh ung thư. Kết quả, nhóm thực hiện đã sản xuất thử nghiệm thành công 3 loại viên nang cứng, gồm: viên nang cứng chứa nano liposome-FA hướng đích mang cao gừng (Shogaol), viên nang cứng chứa nano liposome-FA hướng đích mang cao rong nâu (Fucoidan), viên nang cứng chứa nano liposome-FA hướng đích mang cao cần tây (Apigenin). 

Sản phẩm viên nang cứng chứa nano liposome-FA hướng đích mang cao gừng

Các sản phẩm này là thế hệ thuốc mới, mang tính chất “thông minh” hướng tới đích là các tế bào bệnh, làm tăng hiệu lực thuốc, giảm liều sử dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Nhờ đó, việc điều trị ung thư sẽ hiệu quả hơn, người bệnh ít chịu tác dụng phụ hơn và đặc biệt sẽ giảm được đáng kể chi phí điều trị.

Nhóm thực hiện cũng đã xây dựng các quy trình công nghệ ứng dụng công nghệ nano trong sản xuất thuốc nano hướng đích ứng dụng trong điều trị ung thư, làm cơ sở khoa học cho những nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực sản xuất thuốc chống ung thư thế hệ sử dụng các hoạt chất có nguồn gốc thiên nhiên từ Việt Nam. 

Vận hành quy trình bào chế quy mô pilot

GS.TS. Nguyễn Cửu Khoa (chủ nhiệm nhiệm vụ) cho biết, các loại viên nang cứng được nhóm thực hiện bào chế theo quy trình tổng hợp các hệ nano từ các cao dược liệu và chế tạo hệ nano liposome hướng đích với tác nhân là acid folic (FA). Sở dĩ chọn FA làm tác nhân hướng đích bởi FA dễ kiếm, đồng thời ứng dụng được cho nhiều loại tế bào ung thư. FA cần thiết cho sự tổng hợp và sao chép DNA, phân chia, phát triển của tế bào, đặc biệt là trong các tế bào phân chia nhanh chóng hoặc tế bào ung thư. Sử dụng FA làm mục tiêu tế bào ung thư của vật liệu nano thuốc hóa trị liệu cũng đã được chứng minh trong những nghiên cứu khác nhau để cải thiện hiệu quả và hồ sơ an toàn của thuốc. Do đó, việc kết hợp FA với phân tử nano giúp tăng cường việc nhắm mục tiêu qua trung gian folate receptor của các tác nhân trị liệu.

Trong khi đó, liposome là những hạt lipid có cấu trúc vi thể, nhỏ hơn các tế bào máu hàng nghìn lần. Liposome thuộc hệ mang thuốc hướng đích (targetherd drug delivery system) có cấu trúc hình cầu đơn hay đa lớp kép gồm một nhân nước ở giữa được bao bọc bởi một vỏ phospholipid một hay nhiều lớp, có kích thước thay đổi từ hàng chục đến hàng nghìn nm. Thành phần chính của liposome là phospholipid và cholesterol. Đây là những chất tương hợp sinh học, có thể phân giải được trong cơ thể nên ưu việt trong ứng dụng làm chất mang thuốc. Khi sử dụng liposome làm chất mang thuốc, dược chất có thể phân bố trong khoang nước của liposome, phân bố giữa lớp phospholipid kép, tương tác và gắn với đầu không phân cực của phân tử phospholipid hoặc hấp phụ trên bề mặt của lớp phospholidpid kép tùy thuộc vào đặc tính thân dầu - nước của dược chất và tương tác hóa lý giữa dược chất với lớp phospholipid kép. Liposome có thể bao gói bên trong lớp lipid kép môi trường tối ưu cho sự ổn định của dược chất nhưng lại được phân tán trong môi trường có điều kiện tương tự điều kiện sinh lý của cơ thể. Do đó liposome được xem là một trong những hệ mang thuốc lý tưởng.

Khảo sát độc tính trên tế bào ung thư in vitro của các hệ liposome-FA hướng đích chứa cao dược liệu, nhóm thực hiện nhận thấy: mẫu nano shogaol-FA biểu hiện hoạt tính đối với dòng tế bào ung thư gan (HepG2) với giá trị IC50 là 30,92 µg/ml, mẫu nano fucoidan-FA biểu hiện hoạt tính đối với dòng tế bào ung thư phổi (A549) với giá trị IC50 là 58,29 µg/ml, mẫu nano apigenin-FA biểu hiện hoạt tính đối với dòng tế bào ung thư vú (MCF-7) với giá trị IC50 là 31,54 µg/ml. 

Kết quả thử nghiệm độc tính cấp trên chuột nhắt trong 14 ngày: liều cao nhất có thể cho chuột uống là 1.200 mg nano Shogaol/kg chuột, 1.200 mg nano Shogaol-FA/kg chuột, 1.200 mg nano Apigenin/kg chuột, 1.200 mg nano Apigenin-FA/kg chuột, 8.000 mg nano Fucoidan/kg chuột, 8.000 mg nano Fucoidan-FA/kg chuột. Không có chuột nào tử vong trong 14 ngày theo dõi.

Kết quả thử nghiệm độc tính cấp trên chuột nhắt trong 14 ngày

Về kết quả đánh giá tính hướng đích đến tế bào ung thư của liposome gắn FA: lượng liposome được biến tính với FA xâm nhập vào tế bào MCF-7 tốt hơn so với liposome không biến tính. Khi có FA, hàm lượng thuốc nhuộm DilC18 xâm nhập vào MCF-7 nhiều hơn, chứng tỏ liposome-FA có tính hướng đích cao hơn so với liposome thông thường.

Thời gian bảo quản các sản phẩm

Theo GS.TS. Nguyễn Cửu Khoa, các kết quả cho thấy quy trình tổng hợp hệ nano liposome chứa tác nhân hướng đích FA mang các cao dược liệu bước đầu có tính ổn định cao và có thể ứng dụng được ở quy mô công nghiệp. Độc tính cấp và bán cấp của các sản phẩm đều nằm trong ngưỡng an toàn. Các sản phẩm đều có tác dụng in vitro và in vivo trên các mô hình nghiên cứu. Bên cạnh đó, các sản phẩm cũng đạt yêu cầu về thời gian bảo quản theo phương pháp lão hóa cấp tốc. Tuy nhiên, để đánh giá đầy đủ hiệu quả nhằm ứng dụng điều trị trên lâm sàng, nhóm thực hiện đề xuất Sở KH&CN TPHCM tiếp tục hỗ trợ hoàn thiện hồ sơ xin phép thử nghiệm lâm sàng.